华瑞优配欣生力量 | 乳腺癌治疗中蒽环类药物化疗所致心脏毒性预防

乳腺癌是女性最常见的恶性之一,严重威胁女性健康,2022年中国乳腺癌新发病例数为357200人,占中国所有新增癌症患者的7.4%,居女性癌症新发病例第一位,2000年至2018年中国女性癌症乳腺癌发病率仍持续升高。以蒽环类药物为基础的化疗仍然是目前乳腺癌的标准治疗之一。合理预防和治疗蒽环类药物引起的心脏毒性华瑞优配，是乳腺癌临床治疗中极为重要的一个环节，可以让患者安全的接受更高累积剂量的化疗，从而获得更好的治疗效果。本期访谈中，丽水市中心医院陈述政教授将带来相关详解。

Q:请谈谈早期和晚期诊疗现状以及分别有哪些研究进展？

近年来在靶向治疗、免疫治疗、内分泌治疗等领域取得突破性进展,但化疗仍占据重要位置。其中抗体偶联药物(ADC)的出现让HER2靶向药物迭代升级,如DESTINY-Breast04研究德曲妥珠单抗在HER2低表达人群中展现显著疗效,突破传统靶向治疗界限。双靶点联合疗法曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的“双靶方案”已成为HER2阳性乳腺癌一线治疗标准,双靶+化疗的APHINITY方案进一步降低复发风险。

另外,新型靶点也在持续突破,2015年,PALOMA研究结果的公布,标志着首个针对HR+晚期乳腺癌的CDK4/6抑制剂—派柏西利的诞生,拉开了CDK4/6抑制剂治疗HR+晚期乳腺癌的序幕。PALOMA-2、MONALEESA系列、MONARCH系列以及国内的DAWNA研究等均证实了在内分泌治疗基础上加用CDK4/6抑制剂可以显著提高客观缓解率(ORR),大幅延长PFS期,甚至总生存(OS)也有所延长。而TROP-2靶点药物戈沙妥珠单抗在难治性三阴性乳腺癌中实现近30%的客观缓解率。PARP抑制剂(如奥拉帕利)针对BRCA突变患者，将晚期乳腺癌无进展生存期延长至7个月以上。

在免疫联合化疗治疗层面,KEYNOTE-522研究探索帕博利珠单抗联合化疗用于初诊、初治、高风险、早期TNBC患者的新辅助和辅助治疗。第一次期中分析显示,相较于标准化疗,帕博利珠单抗联合化疗在pCR率方面明显获益,增加了13.6%。中位随访39.1个月,第四次期中分析显示帕博利珠单抗联合化疗序贯帕博利珠单抗辅助治疗,使EFS事件的风险显著降低了37%,明显提高生存获益。

2024年ESMO大会的最终分析结果显示,帕博利珠单抗联合化疗5年OS率达86.6%,2024年NCCN指南已将其列为高危TNBC标准方案。另外,CamRelief研究和NSABPB-59研究等多项研究也证实了优化化疗方案与免疫治疗结合的重要性,为HER2阴性乳腺癌患者,尤其是TNBC患者,提供了更具潜力的治疗选择。

Q：化疗在早期和晚期乳腺癌治疗中的地位?

化疗作为抗肿瘤治疗的基石药物在乳腺癌的全周期治疗中始终占据重要地位。近年来,随着抗肿瘤药物种类的不断革新,化疗药物与免疫、化疗药物与靶向、紫杉醇和环磷酰胺的组合应用逐渐多样化。2011年乳腺癌分子分型的提出使得乳腺癌的管理开始进入精准治疗时代。分子分型是化疗方案个性化制定的重要依据之一。

在早期乳腺癌的治疗中,对于一些具有高危复发因素的患者(如肿瘤较大、淋巴结转移阳性、激素受体阴性等情况),化疗可以作为全身性治疗的手段,帮助降低复发和转移的风险。BR 15-1 PEARLY研究蒽环类药物序贯紫杉烷联合卡铂（新）辅助治疗早期三阴性乳腺癌患者,2024年ASCO年会上报道了研究结果,EFS时间显著延长(HR＝0.68,95%CI为0.50～0.93,P=0.017),5年EFS率从74.4%提高到81.9%。另外KEYNOTE-522研究在早期TNBC患者中,免疫与化疗联合应用早期乳腺癌的新辅助和辅助治疗疗效明显。

对于发生转移的晚期乳腺癌患者,化疗则是综合治疗方案中不可或缺的一部分,化疗药物控制肿瘤进展并延长患者的生存期。在这一阶段,化疗与手术、放疗、内分泌治疗等其他治疗手段相互配合,协同作战,最大程度地抑制癌细胞的生长和扩散。2024年ESMO年会上报道的Ⅱb期试验TRIPLE-B研究,评估一线卡铂-环磷酰胺与紫杉醇±其他治疗对晚期TNBC的疗效差异,并分析将阿替利珠单抗添加到两个化疗组的疗效对比。结果显示,紫杉醇联合阿替利珠单抗与卡铂-环磷酰胺联合阿替利珠单抗的PFS具有显著的差异(HR=0.64,P=0.018)。

同时,2024年Nature Medicine上发表了1篇首个探索节拍化疗联合免疫治疗的贝叶斯适应性随机II期试验的结果,VEX组(长春瑞滨+卡培他滨+环磷酰胺三药节拍化疗联合PD-1抑制剂)患者的DCR为69.7%。中位PFS最长,为6.6个月。亚组分析显示,在TNBC患者中,VEX组的中位PFS可长达9.8个月。

Q：蒽环类药物在乳腺癌治疗中的定位及应用？

乳腺癌化疗药物主要包括蒽环类、紫杉类、铂类以及5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨、艾立布林等。以蒽环类药物为基础的化疗仍然是目前乳腺癌的标准治疗之一,其中蒽环类药物主要包括多柔比星（阿霉素）、表柔比星（表阿霉素）、吡柔比星（吡喃阿霉素）、脂质体多柔比星（脂质体阿霉素）等。在新型药物涌现、多种治疗模式并存的循证医学时代,仍可发现蒽环类药物不仅在乳腺癌新辅助、辅助化疗中占有极其重要的地位,在晚期乳腺癌患者治疗中也据有一席之地。

在HER-2阴性乳腺癌患者辅助治疗中蒽环类依旧是循证依据相对充分的基石药物。蒽环类药物与紫杉类药物联合使用,提高治疗效果。含蒽环紫杉类方案是HER-2阴性乳腺癌新辅助治疗的常用方案,在此基础上,添加铂类和PD-1/PD-L1抑制剂的多数研究提高了pCR率。GeparOcto研究显示华瑞优配,表柔比星联合紫杉醇和环磷酰胺方案具有较好的疗效,近期研究表明,铂类或PD-1/PD-L1抑制剂有望提高TNBC新辅助治疗的pCR比例。Gepar Sixto和CALGB 40603研究证实在蒽环-紫杉醇方案中加入铂类可提高TNBC新辅助治疗的疗效,pCR可达50%以上,3年DFS提高至85.8%。KEYNOTE-522研究探究了帕博利珠单抗-紫杉醇-卡铂序贯多柔比星/表柔比星-环磷酰胺方案新辅助治疗TNBC的疗效。结果显示,添加帕博利珠单抗方案pCR显著增加(64.8%vs.51.2%)。

对于HER-2阴性晚期乳腺癌患者,目前推荐的首选化疗方案包括单药化疗或联合化疗。与单药化疗相比,联合化疗通常有更高的客观缓解率和无疾病进展时间,然而联合化疗的毒性较大且生存获益有限,因此,仅需要使肿瘤迅速缩小或症状迅速缓解的患者才选择联合化疗;而以耐受和生活质量作为优先考虑的患者,推荐选择单药化疗。

Q：如何预防和治疗蒽环类药物在乳腺癌治疗中引起的心脏毒性？

蒽环类药物心脏毒性重在方案优化,评估,检查,预防和监测:

①充分评估蒽环类药物的心脏毒性发病风险及相关危险因素。治疗前、治疗期、治疗后监测LVEF。

②限制蒽环类药物的用药累积总量。

③给药方式:降低蒽环类药物的血药峰值浓度。

④选择合适的蒽环类药物,如脂质体阿霉素。

⑤避免合并使用具有潜在心脏毒性的药物及治疗或改变用药方式。如曲妥珠单抗用药,不与蒽环类药物同时应用,而是采取序贯给药方式。

⑥预防用药:右丙亚胺(右雷佐生等)。辅酶QlO、左卡尼汀、N-乙酰半胱氨酸、抗氧化剂(VC和VE等)以及其他的铁螯合剂(如去铁敏和EDTA)等具有保护心脏作用。

根据2023年NCCN指南,右雷佐生是唯一被FDA批准用于预防蒽环类药物心脏毒性的药物,推荐用于高风险患者。右雷佐生是铁离子螯合剂,其可降低蒽环类药物相关心脏毒性。在一项多中心随机对照Ⅲ期研究中,对于转移性乳腺癌首次应用蒽环类药物即联合应用右雷佐生,心脏事件发生率降低26%,CHF发生率降低10%,结果得出右雷佐生不仅在首次给予蒽环类药物时具有心脏保护作用,而且对于那些由于既往接受蒽环类药物治疗而可能出现心脏毒性的高风险进展期/转移性乳腺癌患者也同样有效;右雷佐生在不影响蒽环类药物治疗效果。

另外,右雷佐生显著降低早期乳腺癌辅助化疗心脏毒性,在一项研究中,有临床症状的充血性心衰(CHF)发生率仅为1.57%(5个病人),显著低于未使用右雷佐生的对照组(8-24%),由于右雷佐生降低蒽环类药物介导的心脏毒性,使得患者可以安全的接受更高累积剂量的化疗。